האם ההזדקנות היא תזמורת של הגנים שמתחילה לזייף?

מהרגע שהעובר נוצר הוא מתפתח וגדל להיות אדם בוגר לפי תוכנית גנטית מדוייקת. האם ההזדקנות היא פשוט ההמשך של אותה תוכנית? רוב החוקרים משוכנעים שלא. למרות שתופעות הזיקנה, כמו קמטים, שיער לבן וירידה כללית בתפקוד של הגוף הן משותפות לכל בני האדם, בעצם מדובר בתוצאות של תהליך שחיקה והתבלות אקראית של התאים, הצטברות של המון נזקים לא מתוכננים כמו מוטציות גנטיות אקראיות או נזקים למבנה הדנ״א.

וכאן יש פרדוקס. איך תהליך שמתחיל באופן אקראי, לא מתוכנן ושונה בין אנשים שונים ואפילו בין תאים שונים באותו אדם, מוביל בסופו של דבר לאותן תוצאות ידועות מראש?

יש מספר תיאוריות המנסות לענות על הפער הזה - ותהיה להם משמעות גדולה לגבי היכולת שלנו להשפיע על תהליך ההזדקנות ואולי אף להאריך את תוחלת החיים. הגישה הרגילה טוענת שרוב התאים למעשה לא מושפעים מתהליך הבליה האקראי כי הם ניזוקו רק מעט. ההזדקנות היא תוצאה של מספר קטן של תאים בכל רקמה שמידת הנזק בהן הייתה מספיק גדולה כדי לגרום לכשלים חמורים. לדוגמא, תא שניזוק בצורה משמעותית יכול להפעיל מנגנון ״השמדה עצמית״ או להיכנס למעין תרדמת - ומפסיק לתפקד. דבר זה יכול לגרום לירידה בתפקוד של כל הרקמה.

בניגוד לזה, לפני כ 15 שנה, פרופ׳ יאן ויג׳ג וחוקרים נוספים הציעו גישה אחרת לגמרי. בתוך כל תא חי ישנם אלפי גנים שפעילותם מבוקרת באופן מדוייק, כמו תזמורת עם אלפי כלי נגינה. פרופ׳ ויג׳ג טען שבהזדקנות הרבה תאים ניזוקים רק קצת ומאבדים רק במעט את השליטה המדויקת בגנים, אבל היכולת של התאים לפעול ביחד כריקמה, ניפגעת משמעותית. לפי פרופ׳ ויג׳ג, בריקמה זקנה כל תא מנגן סימפוניה קצת שונה.

התיאוריה הזאת הייתה קשה לעיכול. במקום לשים את האצבע על כשלים ספציפיים היא דיברה על הפרעה כללית, לא ממש מוגדרת, שמעורבים בה כל, או חלק גדול מהתאים. ההבדל הזה הוא מאד משמעותי כאשר אנחנו חושבים על פיתוח טיפול נגד הזדקנות. אפשר, לפחות באופן עקרוני, להוציא מעט תפוחים רקובים מערמה של תפוחים טובים, אבל מה אפשר לעשות כאשר כל הפירות הם לא רקובים אבל גם לא טריים?

מעבר לזה, היה קושי למצוא תוצאות שתומכות בתיאוריה. בעשר השנים האחרונות מדענים הצליחו למדוד את פעילות הגנים בכל תא בנפרד והייתה ציפיה שזה יאפשר לזהות את אותה הפרעה כללית. אבל התוצאות היו מבלבלות. בחלק מהרקמות ובחלק מסוגי התאים ראו את אפקט ההזדקנות אבל באחרים - לא. היה נראה שהתיאוריה לא באמת מתארת את התהליך הבסיסי של ההזדקנות.

כאן אנחנו נכנסנו לתמונה. לפיזיקאים יש נסיון בתופעות המתקבלות מתוך פעולה משותפת של הרבה אלמנטים, בפרט כשיש להן מאפיינים אקראיים, בתחומים שנקראים פיזיקה-סטטיסטית ומדע הרשתות. מסתבר שבהרבה דוגמאות, ממחשבים ברשת האינטרנט ועד לרשת הנוירונים במח, תפקוד המערכת תלוי בעיקר בקשרים שבין האלמנטים ובתיאום ביניהם.

גם תפקוד תקין של ריקמה ביולוגית תלוי לא רק בפעילות מדוייקת של כל גן אלא בתיאום ביניהם. כמו שבתיזמורת, גם עם כל כלי יהיה מכוון בפני עצמו, בלי תיאום מדוייק ביניהם - המנגינה תהיה צורמת. בתא ביולוגי, התיאום מושג ע״י רשת אינטרקציות בין הגנים. רצינו לבדוק: האם במהלך ההזדקנות מצטברות פגיעות במנגנוני התיאום אשר גורמות לירידה ביכולת של הגנים לעבוד ביחד? האם בהזדקנות התזמורת של הגנים מתחילה לזייף?

הדרך לענות על השאלה הזאת אינה קלה. אין לנו את המפה המלאה של אותה רשת אינטרקציות שאחראית לתיאום בין הגנים ולכן גם קשה לזהות אם היא הייתה בה פגיעה. אבל, למרבה המזל,  לפעמים לא צריך לדעת את כל הפרטים כדי להבין את התמונה הגדולה. במחקר פיתחנו שיטה חישובית חדשה אשר יכולה למדוד את רמת התיאום בין הגנים גם בלי שיש לנו את התמונה המפורטת של כל הרשת. השתמשנו בשיטה הזאת כדי לחקור את פעילות הגנים בתאים בודדים והשווינו בין רמות התיאום כפי שנמדדו בתאים ״צעירים״ (מעכבר צעיר) לתאים ״זקנים״ (מעכבר זקן).

בעזרת השיטה החדשה, ראינו מה שלא יכלו לראות בעזרת השיטות הקודמות. התאים הזקנים התחילו לאבד את יכולת התיאום בין הגנים. כדי לבדוק עד כמה עקבית התופעה הזאת, חזרנו וניתחנו נתונים שנאספו בלא פחות מעשרים ניסויים שנערכו בשש מעבדות שונות מרחבי העולם. בכל המקרים ראינו את אותה תופעה של איבוד התיאום שבין הגנים בתאים זקנים, בין אם מדובר בזבובי פירות, עכברי מעבדה או בני אדם. לראשונה ראינו שהתיאוריה של פרופ׳ ויג׳ג מלפני 15 שנה אכן מתרחשת.

בהמשך המחקר ראינו שאותה ירידה בתיאום בין הגנים קשורה באופן ישיר להצטברות של נזקים גנטיים. אם כן, התמונה המצטיירת היא כזו: במהלך ההזדקנות, נזקים מצטברים באופן אקראי במנגנוני השליטה של התאים ופוגעים ביכולת התיאום בין הגנים. כתוצאה מכך, חלה ירידה כללית בתיאום בין הגנים ברקמות זקנות.

תמונה כזו פותחת פתח לכיוונים חדשים בעלי חשיבות מעשית. האם אותה ירידה בתיאום בין הגנים שראינו שחוזרת באופן עקבי, היא אכן גורם משמעותי שמוביל בפועל לתופעות ההזדקנות? אם כן, הרי שהמאמצים לפיתוח טיפולים להזדקנות בריאה צריכים להתמקד לא בחיפוש אחר תאים ספציפיים שניזוקו באופן קשה, אלא בלפתח שיטות לעכב את הצטברות הנזקים מלכתחילה, לדוגמא ע״י חיזוק מנגנוני התיקון הטבעיים.

מה אפשר לעשות כדי למנוע הזדקנות? ד"ר אמיר בשן: "אם מדובר רק בכמה ״עשבים שוטים״, מעט תאים שניזוקו קשות - אז יש לטפל בהם. אבל במאמר אנו מצאנו לראשונה עדות רחבה לתופעה שעלולה להיות הרבה יותר בעייתית - שהירידה בתפקודי הרקמות בהזדקנות נגרמת כאפקט מצטבר של כל הנזקים הקטנים שקרו להרבה תאים, אולי לכולם. כלומר, לא מדובר על כשלים נקודתיים אלא על תופעת שפוגעת בכל התאים באופן רוחבי. יש לזה השלכות משמעותיות על כל הגישה של איך מתקנים. אם אכן זה המצב, עומדות בפנינו שתי אפשרויות: אחת, למצוא דרכים להפחתת קצב הצטברות הנזקים ע״י מניעה - לדוגמא, תזונה, אורך חיים בריא, הפחתת לחצים נפשיים, הפחתת חשיפה לחומרים מסויימים וכו׳. [אגב, זה מאד דומה לשתי האסטרטגיות למלחמה בסרטן: טיפול בתאים ממאירים - שכבר צברו יותר מדי מוטציות, או מניעת המוטציות ע״י הפחתת החשיפה לגורמי הסיכון. הדימוי בין הזדקנות לסרטן אינו מקרי. אלו יכולות להיות שתי תוצאות של אותו תהליך - הצטברות נזקים אקראית]

אפשרות שניה היא לנצל את מנגנוני התיקון הטבעיים שקיימים בתאים. לתאים שלנו יש מנגנוני תחזוקה שיודעים לטפל בנזקים. כאשר קצב הנזקים (לדוגמא, קצב המוטציות) עולה על קצב התיקון אז הנזקים מתחילים להצטבר יותר ויותר. אם נמצא דרך לחזק את המנגנונים האלה - נוכל אולי למנוע, או לעכב, את התהליך".