טיפול מבטיח במחלת אלצהיימר
מולקולה חדשה הוכחה כיעילה באבחון מחלת אלצהיימר בשלביה המוקדמים ביותר ובמניעת התקדמותה
למעלה מ-55 מיליון אנשים ברחבי העולם חיו עם מחלת אלצהיימר בשנת 2020, על פי נתוני ארגון Alzheimer's Disease International. מספר זה צפוי כמעט להכפיל את עצמו כל 20 שנה, ולהגיע ל-78 מיליון בשנת 2030 ול-139 מיליון בשנת 2050. ב-2021, העריך ארגון הבריאות העולמי (WHO) את העלות העולמית השנתית של דמנציה בלמעלה מ-1.3 טריליון דולר והיא צפויה לעלות ל-2.8 טריליון דולר עד שנת 2030. נכון להיום, מרבית התרופות שפותחו לטיפול במחלת האלצהיימר נכשלו, במידה רבה משום שהן מכוונות לסמנים ביולוגיים שגויים ולאנשים שכבר מראים סימנים של המחלה. אולם, ברגע שהתסמינים מופיעים, תאים רבים במוח כנראה כבר ניזוקו ואינם ניתנים לתיקון.
פרופ' שי רהימיפור מהמחלקה לכימיה באוניברסיטת בר-אילן מציע גישה שונה הרותמת את התרנוסטיקה (תרפיה ודיאגנוסטיקה) כדי לאתר ולטפל בסימנים הקדם-סימפטומטיים המוקדמים ביותר של מחלת האלצהיימר.
במחלת האלצהיימר, חלבון קטן הנקרא עמילואיד בטא מתקפל בצורה שגויה לחומרי ביניים המצטברים למבנים מאקרו-מולקולריים גדולים המכונים סִִיבוֹנִים ופלאקים. מכיוון שפלאקים נראים לעין תחת מיקרוסקופ, מדענים חשבו כי הם אחראים לנזק לתאי העצב. ניסויים קליניים רבים ומיליוני דולרים הושקעו במשך יותר מ-25 שנים ביצירת מולקולות ונוגדנים לעמילואיד בטא ומניעת יצירת פלאקים. הטיפולים לא צלחו והובילו לתופעות לוואי קשות. עם הזמן, הסיבונים והפלאקים נמצאו כפחות רעילים, בעוד שחומרי ביניים מסיסים מוקדמים יותר, המכונים אוליגומרים, נחשבים כיום למקור הבעיה במחלת האלצהיימר.
ניסויים קליניים שנערכו לאחרונה, בהם נעשה שימוש בנוגדנים לאוליגומרים, הראו תוצאות מבטיחות, וקיבלו את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA). אולם נצפו לטיפול תופעות לוואי משמעותיות כגון דימומים קטנים ונפיחות במוח. יתרה מכך, מרבית הנוגדנים אינם מגיעים למוח ברמה מספקת, בשל מחסום דם-מוח המגביל את חדירתם של חלבונים ונוגדנים לכלי הדם במח.
פרופ' רהימיפור וצוותו התגברו על מחסומים אלו על-ידי פיתוח חומרים לא-טבעיים קטנים שנקראים פפטידים ציקליים, שנקשרים לחומרים קדם-אוליגומרים. כאשר מולקולות אלו צורפו במבחנה לחלבון עמילואיד בטא, יצירת האוליגומרים נחסמה לחלוטין. בהמשך, החוקרים הדגירו תאי עצב אנושיים עם האוליגומרים ועם הפפטידים הציקליים. מרבית תאי העצב נותרו בחיים, אך אלו בקבוצת הביקורת, שנחשפו לאוליגומרים ללא פפטידים ציקליים, נפגעו בצורה חמורה ומתו. לאחר מכן, המדענים בדקו את יעילות הפפטידים הציקליים בתולעים המפתחות תסמינים כמו אלו במחלת אלצהיימר באדם. האכלת התולעים בפפטידים הציקליים האריכה בצורה דרמטית את הישרדותן וביטלה את הופעת המחלה על-ידי מניעת ההיווצרות אוליגומרים רעילים מוקדמים, דבר המצביע על כך שניתן לעצור את תהליך הידרדרות המחלה, אף לפני היווצרות אוליגומרים ופלאקים.
בניסויים הבאים בדקו החוקרים עכברים באמצעות גרסה רדיואקטיבית של הפפטידים הציקליים, כדי להשיג אבחנה טרום-סימפטומטית בעזרת טכנולוגיית PET הנפוצה בבתי-חולים. אכן, המולקולה איתרה לראשונה אוליגומרים מוקדמים של עמילואיד בטא בעכברים, בבחלק במוח שנקרא תלמוס, טרם התפשטות האוליגומרים לחלקים אחרים במוח. במילים אחרות, הם קבעו מראש בהצלחה את הופעת המחלה טרם ההיווצרות של סיבונים ופלאקים עמילואידים וטרם הופעת תסמינים מחלת האלצהיימר. לאחר מכן, טופלו העכברים בפפטידים הציקליים לארך זמן נבחנו תפקוד הזיכרון וכמות האוליגומרים של עמילואיד בטא במוחם. באמצעות הדמיה מולקולרית, נקבע שהעכברים לא יצרו כמויות משמעותיות של אוליגומרים, וכפועל יוצא, לא פיתחו אף תסמין של אלצהיימר.
פרופ' רהימיפור אומר כי "יתרון אחד גדול של המולקולות הסינתטיות שלנו, לעומת נוגדנים טבעיים, הוא שהן אינן אימונוגניות [כלומר אינן מפעילות את מערכת החיסון], והן נותרות בגוף זמן רב יותר. כך שסביר להניח שיהיה צורך במספר נמוך יותר של שימושים או זריקות." הוא מוסיף: "משטר הניסויים הקפדני שלנו לא הראה אף סימן של רעילות וכי בניגוד לנוגדנים, המולקולות חוצות היטב את מחסום הדם-מוח."
מחקרו של פרופ' רהימיפור פורסם לאחרונה בכתב העת Proceedings of the National Academy of Sciences, בשיתוף פעולה עם עמיתים מאוניברסיטת שרברוק ומאוניברסיטת מונטריאול בקנדה. כעת, הוא עובד על פיתוח תרופה מתאימה לקראת ניסויים קדם-קליניים וקליניים.